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本期关键词：非小细胞肺癌、METexon14、基因组、ROS1、Ceritinib

1、非小细胞肺癌MET14外显子突变与高龄和不同肿瘤分期阶段依赖性MET基因组扩增和c-MET过表达相关的解读[1]

METExon14MutationsinNon–Small-CellLungCancerAreAssociatedWithAdvancedAgeandStage-DependentMETGenomicAmplificationandc-MetOverexpression.

MarkM,etal.（通讯作者：MarkM.Awad.）JournalofclinicaloncologyIF=18.

携带METexon14外显子及其侧翼内含子序列突变的非小细胞肺癌(NSCLC)可能对c-MET抑制剂有反应。该研究探索了携带exon14突变患者的临床、病理和基因组特征。从NGS数据，蛋白表达，转录本表达层面说明拥有METexon14突变的整体特征。

研究分析了例癌症患者的二代测序结果，并从中寻找那些携带有METexon14突变的病例。将携带METexon14突变的NSCLC患者的临床特点与含有KRAS和EGFR激活突变的NSCLC患者进行对比。鉴定那些同时出现基因突变和拷贝数改变的病例。当有充足的病理组织时，利用免疫组化和RT-PCR检测METexon14的跳跃突变。

在名非鳞NSCLC患者中检测到28例（3.0%）METexon14突变的患者。该研究中涉及多个癌种，但只在非鳞NSCLC中发现METexon14突变，其他类型癌肿患者中均未发现。携带METexon14的NSCLC患者的年龄(中位年龄，72.5岁)明显大于EGFR突变患者的年龄(中位年龄，61岁；P＜0.)以及KRAS突变型NSCLC患者(中位年龄65岁；P＜0.)。METexon14突变的患者，68%是女性，36%是从不吸烟的人。（表1）

表1.与EGFR或KRAS突变相比，携带MET外显子14突变的肺癌患者的临床特征

图1展示了跟METexon14号外显子相关的MET突变位点和侧翼的内含子。在28例METexon14号外显子发生突变的患者中，17例（61%）患者发生了2bp~bp的基因序列缺失突变，11例（39%）患者发生了点突变。在这17例缺失突变的患者中，4例患者完全缺失13号内含子且13号内含子的结合位点并没有被破坏，6例患者含有重叠的13号内含子的拼接受体位点，2例发生在14号外显子内部（1例在阅读框内，1例在阅读框外），5例位于14号内含子的供体位点。11例点突变患者中，1例是Cbl结合位点YC的点突变，7例患者的14号内含子供体位点被破坏，3例发生在14号外显子的最后一个核苷酸上（c.G.A）；后3例患者中的1例患者也在5号内含子上发生了意义不明确的剪接受体突变。

其中26名患者有足够的组织做IHC检测，c-MET的表达水平从高（HScore）到低（HScore50）都有。对比与早中期有METexon14突变的NSCLC患者和没有METexon14突变的晚期NSCLC患者，Ⅳ期METexon14突变NSCLC患者更有可能同时发生MET基因扩增。METexon14突变可与MET、MDM2扩增相重叠（图2）。

图1.MET14号外显子突变位点

图2.MET表达水平

28位病人中只有24位有足够的RNA用于做转录本分析。24位中发现23位有METexon14跳跃。28号病人没有发现METexon14跳跃，但是其在Cbl结合位点处有一个突变YC，没有发现MET扩增，但c-MET表达量很高（HSCORE）。在4名未携带METexon14突变的对照组患者中，未发现exon14跳跃（图3）。

图3.MET转录本水平分析

点评嘉宾：张绪超教授

广东省肺癌研究所所长、中心实验室主任华南理工大学第一临床学院肿瘤中心研究员广东省杰出青年医学人才中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会常务理事CSCO肿瘤生物标志物专家委员会秘书广东省转化医学会肿瘤学分会主任委员广东省抗癌协会肺癌专业委员会常委广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员广东省抗癌协会分子诊断委员会副主任委员广东省药理学会肿瘤药理专业委员会副主任委员

专家点评

METexon14突变代表了临床上独特的NSCLC分子亚型。对比ALK、ROS1融合，及KARS、EGFR、BRAF突变，METexon14突变的患者年龄一般更大，这项研究中患者的中位年龄为72.5岁。并且研究纳入多个癌种患者，只在NSCLC中发现METexon14变异。此外，Ⅳ期METexon14突变的NSCLC患者比ⅠA~ⅢB期患者更有可能伴随着MET扩增和c-MET蛋白高表达。此文已将METexon14突变作为预测MET抑制治疗是否获益的生物标志物。但是MET扩增是否只发生于METexon14突变患者，或是在没有METexon14突变的情况下MET扩增能够独立地反应MET抑制剂的临床效果，目前仍不明确。

在过去的十年中，NSCLC中靶基因改变的发现已经彻底改变了EGFR、ALK和ROS1等驱动基因阳性患者的治疗方法。MET被认为是继EGFR、ALK、ROS1之后又一重要的NSCLC分子亚型和治疗靶点，已经有一些c-MET抑制剂进入临床使用，MET基因组改变的前瞻性识别可能有助于指导肺癌患者的治疗向更有效的基因型定向治疗。MET信号通路与其他信号通路间存在交互作用，纵观NSCLC靶向治疗历史，很多研究人员在NSCLC患者临床试验中选择联合使用MET抑制剂和EGFR抑制剂，部分原因是MET和EGFR在驱动基因中具有协同作用，特别是在接受靶向治疗耐药后的EGFR阳性患者中。技术上的进步与合适的患者群选择，焕发了针对肺癌伴METexon14突变和/或MET扩增这一原发驱动基因靶向治疗的研究。而对合并有MET基因改变的EGFR突变的患者，联合使用MET和EGFR抑制剂的方法仍在尝试中。正在进行的以及未来的药物开发计划将强烈